SMA(脊髄性筋萎縮症)とは

監修　東京女子医科大学付属遺伝子医療センター　斎藤加代子先生


SMAについて、Ｑ＆Ａ形式で解説しましょう。


Ｑ：SMAとはどんな病気ですか？
Ｑ：SMAの各型の症状について、もう少し詳しく教えて下さい。
Ｑ：ところで、大人の方でウェルドニッヒ・ホフマン(Werdnig-Hoffmann)病と診断されている方もいますが‥‥‥
Ｑ：SMAはどのように診断をするのですか？
Ｑ：SMAは遺伝病なのですか？
Ｑ：遺伝や遺伝子変異とはどういうことなのですか？
Ｑ：SMAの遺伝子について、もう少し詳しく説明してください。
Ｑ：SMAでは遺伝子はどのようになっているのですか？
Ｑ：SMAの遺伝子診断はどのように行うのですか？
Ｑ：SMAの治療について説明して下さい。
Ｑ：SMAの治療薬は？
Ｑ：SMAとALS（筋萎縮性側索硬化症）の違いは？
Ｑ：SMAと球脊髄性筋萎縮症は同じ病気ですか？
Ｑ：神経内科で脊髄性進行性筋萎縮症と診断されましたが‥‥‥



Ｑ：SMAとはどんな病気ですか？
Ａ：SMA(Spinal Muscular Atrophy)とは、脊髄の運動神経細胞(脊髄前角細胞)の病変によって起こる神経原性の筋萎縮症で、ALS（筋萎縮性側索硬化症）と同じ運動ニューロン病の範疇に入る病気です。広義のSMAとは図１のように、様々な原因をもつ症候群と考えられますが、いずれも体幹や四肢の近位部に優位の筋の脱力、筋萎縮を示します。一方、狭義のSMAは第５染色体に病因遺伝子を持つ劣性遺伝病で、発症年齢と重症度によって3型に分類されます。1)
　国際的には狭義のSMAを、一般的にSMAと称しています。国際分類ではSMAを広義、狭義と分けていないことから、現在のところ、広義、狭義という分類はあくまでも本会の考え方であることをお断りしておきます。

図１

Ｑ：SMAの各型の症状について、もう少し詳しく教えて下さい。
Ａ：1型は筋力低下が重症で全身性です。妊娠中の胎動が弱い例は胎内からの発症を考えさせます。発症後、運動発達は停止し、体幹を動かすこともできず、筋緊張や筋力が低下している、いわゆるフロッピーインファントの状態を示します。支えなしに座ることができず、哺乳困難、嚥下困難、誤嚥、呼吸不全を伴います。舌の線維束性攣縮がみられ、深部腱反射は消失しています。人工呼吸器を用いない場合、死亡年齢は平均6〜9カ月、95％は18カ月までに死亡するといわれており、生命を救うためには、気管内挿管や気管切開と人工呼吸管理が必要です。残念ながら日本では侵襲的な気管切開による人工呼吸管理が主流ですが、非侵襲的な人工呼吸（NIPPV）で助けられる可能性は、日本でも近い将来に出てくるものと期待されています。また一方で、古くからSMAの臨床家の観察にもいわれていることは、1型の典型例と考えられている症例で、呼吸器なしに経過をしている人がいることです。世界的な呼吸管理の権威者であるBach教授によれば、「タイプ1の小児の両親は、通常、患児が1年から2年以内に亡くなるであろう といわれるが、3か月以内に発症した多くの症例では、介助なしに食事ができ、自発呼吸があり、20歳の時点で、発症の遅い患児よりも強いことがある。典型的なタイプ1の小児が成人まで生存し得る」（ジョン・バック『神経筋疾患の評価とマネジメント』診断と治療社、1999年、17-18頁）。

　2型は支えなしに立ったり、歩いたりすることができません。舌の線維束性攣縮や萎縮、手指の振戦がみられます。腱反射は減弱または消失。成長とともに側彎が著明になります。2型の子ども達においては、関節拘縮と側彎の予防がリハビリテーションの目的です。また、上気道感染に引き続いて、肺炎や無気肺になり、呼吸不全に陥ることがあります。普段からの排痰の訓練と感染時の適切な医療対応が必要です。SMAの子ども達の知能が優れていることが、SMAの古典であるHoffmannの論文にも記載されています。SMAの子どもたちのSMAによる身体的な活動の制限を情報機器やさまざまな福祉機器によって、カバーできることが望まれます。

　3型では立ったり歩いたりできていたのに、転びやすい、歩けない、立てないという症状がでてきます。次第に、上肢の挙上も困難になります。発症の時期は幼児期、小児期のこともありますが、成人の発症も多く見られます。

　成人の発症の型を4型と呼ぶこともあります。成人の発症の場合は側彎は見られませんが、小児期以前の発症では側彎が生じます。発症年齢が遅いほど進行のスピードは緩やかで、予後良好と述べられています。下位運動ニューロンのみの障害であり、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が上位ニューロンも障害されるのと比較されます。（Ｑ：SMAとALS（筋萎縮性側索硬化症）の違いは？ 参照）

Ｑ：ところで、大人の方でウェルドニッヒ・ホフマン(Werdnig-Hoffmann)病と診断されている方もいますが‥‥‥
Ａ：SMAの各型の分類は長いこと、診断する医師によって統一されたものではありませんでした。1991年頃から、原因の遺伝子を発見するために明確な分類と診断基準を確立することが必要であるという考えのもとに、国際SMA協会(International SMA Consortium)が組織されて、上記の分類が合意されました。しかし、まだSMA＝ウェルドニッヒ・ホフマン病という診断をしている医師もいるようです。また、現在の分類でも1型、2型、3型のそれぞれの境界は、線で分けられません。

Ｑ：SMAはどのように診断をするのですか？
Ａ：SMAには、次のような診断基準2)があり、筋力低下と脱神経の所見により臨床的に診断します。また最近は後に述べるような遺伝子診断によって、多くの例で確定診断ができるようになってきました。
  1. 筋力低下の所見
    −左右対称性の障害
    −遠位筋(手指や足先の筋肉)より近位筋(より体幹に近い筋肉)の障害が重い
    −上肢より下肢の障害が重い
    −躯幹および四肢ともに障害される
  2. 脱神経の所見
    −舌の線維束性攣縮(舌の細かい震え)、手指の振戦
    −筋生検で萎縮筋線維の集団と1型線維の肥大
    −筋電図で神経原性変化
  3. 除外診断　以下のような所見がある場合はSMAとは考えにくいです。
    −中枢神経機能障害
    −関節拘縮症
    −外眼筋、横隔膜、心筋の障害
    −聴覚障害
    −著しい顔面筋罹患
    −知覚障害
    −血清クレアチンキナーゼ(CK)値が正常上限の10倍以上
    −運動神経伝導速度が正常下限の70％以下
    −知覚神経活動電位の異常
Ｑ：SMAは遺伝病なのですか？
Ａ：狭義のSMAは常染色体性劣性遺伝の病気です。ミクロのレベルで説明をしましょう。ヒトの細胞の中には核があります。この核には父親由来、母親由来の2本1組の染色体が全部で46本、23組あります。1組が性染色体で、残りの22組が常染色体です。常染色体には1番から22番まで番号がついています。このうち5番の染色体の長腕の13という場所(5q13)にSMAの遺伝子(SMA遺伝子)が存在することがわかりました。1、2、3型とも、このSMA遺伝子の変異によって生じるのです。父親由来のSMA遺伝子と母親由来のSMA遺伝子が共に変異を示している場合に、その子はSMAになります。父親由来または母親由来の遺伝子がどちらか1つだけ変異している場合は全く無症状であり、この場合を保因者といいます。保因者は全く症状はありません。保因者同士の結婚の場合、お子さんがこの病気になる可能性は1/4 (25％)です。1型の保因者の頻度は欧米では60〜80人に1人、2型、3型は76〜111人に1人、といわれていますが、日本では欧米より少ないようです。保因者の頻度を100人に1人と仮定すると、保因者同士の結婚は1/100×1/100＝1/10,000であり、お子さんがSMAとなる可能性は1/10,000×1/4＝1/40,000となります。従って、患者さん御本人やその兄弟姉妹が結婚されても、いとこ同士などの血族結婚でなければ、お子さんがSMAになる可能性はほとんどありません。

Ｑ：遺伝や遺伝子変異とはどういうことなのですか？
Ａ：ヒトのゲノムプロジェクトが進み、多くの遺伝子が分かるような時代になってきました。ヒトの遺伝子は全部で約４万個あると推定されています。遺伝子の研究をしていると、良く分かってくることなのですが、遺伝子を形作るDNAとはA（アデニン）、 T（チミン）、 C（シトシン）、 G（グアニン）の４つの塩基から成っており、遺伝子変異とは、その塩基配列が例えば、ATCGのはずが、ATGGになったり、ATTになったりしている「だけ」のことなのです。親からDNA情報をもらう場合に、また自分の細胞がDNA情報によって増える場合に、誰においても、60億のDNAと4万の遺伝子が読み間違いを起こさないはずはないのです。解析の進展によって、ヒトは誰でも、それらの遺伝子に数個の変異を持っていると考えられるようになってきました。つまり、私たちはみんな、症状はなくても何らかの病気の遺伝子変異を持っていて、保因者であるといえます。劣性遺伝のため「偶然」病気が発症していないだけだとも言うことができるのです。例えばSMAという病気は、「偶然」しかも「だれの責任でもなく」そのような遺伝子変異がSMN遺伝子に生じていることによって起こるのです。

Ｑ：SMAの遺伝子について、もう少し詳しく説明してください。
Ａ：1995年にSMAの原因遺伝子(SMA遺伝子)ではないかと考えられる遺伝子が2つ発見されました。運動神経細胞生存(survival motor neuron:略してSMN)遺伝子3)と神経細胞アポトーシス抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein:略してNAIP)遺伝子4)です。この2つの遺伝子は染色体5q13において非常に接近して存在しています。この2つの遺伝子のうち、SMN遺伝子の方がSMAの原因遺伝子であると考えられてきています。このSMN遺伝子のセントロメア側には、SMNcopy遺伝子と名付けられた、SMN遺伝子とは5塩基対のみが異なっている遺伝子が存在しています。従ってSMN遺伝子のことをSMNsma遺伝子とか、テロメア側にあるのでSMNtel遺伝子と言っています。SMNtel遺伝子やNAIP遺伝子が司っている蛋白質の働きは明らかにされつつあります。SMNcopy遺伝子についてはその働きは不明です。SMN蛋白は細胞の核に存在し、RNA結合蛋白と反応するものであろうと考えられています。NAIPは昆虫細胞のアポトーシスを抑制する蛋白質と構造が似ているため、神経細胞のアポトーシスを抑制する蛋白質と考えられています。

Ｑ：SMAでは遺伝子はどのようになっているのですか？
Ａ：SMNtel遺伝子やNAIP遺伝子が欠損しています(欠失といいます)。全ての患者さんで欠失がみられるのではなく、SMNtel遺伝子はSMAの患者さんの約87％、NAIP遺伝子では約17％に欠失を認めます。欧米では欠失を示す例がわが国より多く、それぞれ95％、60％ほどです。1型ではSMNtel遺伝子とNAIP遺伝子の欠失を認め、重症例では欠失が大きい傾向があることを示唆しています。従って、本症の確定診断にSMNtel遺伝子、NAIP遺伝子の欠失は有効ですが、欠失を示さない例もあることに留意してください。

Ｑ：SMAの遺伝子診断はどのように行うのですか？
Ａ：遺伝子診断には直接的診断と間接的診断があります。いずれの場合も、DNAは体のどの細胞から採ってもよいのです。一般には5-10mlほどの採血を行います。筋生検を行っている場合は、その筋肉からDNAを採ることも可能です。直接的診断は前に述べたSMN、NAIP両遺伝子の欠失を調べる方法です。間接的診断は、DNAの多型が親から子供にどのように伝わっているかをみる方法です。SMN遺伝子近傍のマイクロサテライトDNA多型マーカーを用いて、CA繰り返し配列のサイズを調べます。患者さんは父親の遺伝子型と母親の遺伝子型を１本ずつもらっています。患者さんの兄弟において、父方の遺伝子型が健常ですが、母方の遺伝子型が患者さんと同様である場合(または逆に、父方の遺伝子型が患者さんと同様ですが、母方の遺伝子型が健常である場合)、保因者と判定します。

Ｑ：SMAの治療について説明して下さい。
Ａ：本症では根本治療はいまだ確立していません。SMAの1型や2型の乳児期に発症する患者さんでは、授乳や嚥下が困難なためチューブ栄養が必要なときがあります。また、呼吸器感染、無気肺を繰り返す症例が多く、これが予後を大きく左右します。鼻マスク人工呼吸法(NIPPV)は有効と考えられますが、乳児例への使用には多くの困難を伴います。また、筋力にあわせた運動訓練、関節拘縮の予防などのリハビリテーションが必要です。3型では歩行可能な状態をなるべく長期に維持できるように、また関節拘縮の予防のためにも、リハビリテーションを行い、装具の使用などを検討し、小児神経医、神経内科医、整形外科医、機能訓練士の連携が必要です。いずれにしても、これらのSMAの病因、病態が明らかにされると共に、画期的な治療法の開発が期待されます。

Ｑ：SMAの治療薬は？
Ａ：本症に有効な治療薬はまだ開発されていません。参考までにいくつかの情報を掲載しておきます。

薬品名 効果
リルテック ALSの治療薬。細胞レベルでグルタミン酸を抑制する。SMAへの効果があるかは確認されておらず、海外で使用例あるがその結果は報告されていない。日本ではSMAの診断では薬を出せない。SMAが進行中の場合はグルタミン酸が細胞レベルで増加していて、影響があるかもしれないので効果の可能性はある。一方、進行が止まっている場合はグルタミン酸の過剰は考えられず、リルテックの効果はないと思われる。
ガバペンチン 基本的にリルテックと同じ。海外で検討されているが、まだ結果は報告が出ていない。
クレアチン 筋肉構成成分の一種。アメリカ大リーグのマグワイヤ選手が服用していることで有名。東京女子医大ではミトコンドリア脳筋症で治療効果判定中。現在のところ効果が見られており副作用もあまりない。SMAについては実施するか検討中。要望があれば前向きに考えるが、大学の倫理委員会を通す必要がある。一週間程度入院しながら効果と副作用を確認後に外来で検討することになるが、効果の評価方法等の検討課題あり。
TRH 神経伝達物質。TSH（甲状腺刺激ホルモン）を脳内で遊離させるホルモン。脊髄小脳変性症への効果は実証されていて保険適応がある。SMAについて東京女子医大でも使用した経験がある。00年9月7日に田辺製薬から経口TRH剤（商品名：セレジスト）が出たが、SMAは保険適応外となっている。


Ｑ：SMAとALS（筋萎縮性側索硬化症）の違いは？
Ａ：SMAもALSも同じ運動ニューロンの変性を主体とする疾患であり、運動ニューロン病の範疇に入る病気です。

　 SMA ALS
遺伝性 狭義のSMAは常染色体性劣性遺伝 一部は常染色体性優性遺伝（その他は孤発例）
病変部位 主に脊髄前角細胞、下位運動ニューロンに影響 下位運動ニューロンだけでなく上位運動ニューロンへも影響
腱反射 弱い 病初期に亢進（過度に反射）
発症時期 0歳から成人まで 早くても10代以降
SMAでも脊髄側索、脊髄後索（知覚に影響）に病変があることもある。
SMAとSPMAは同じ病気を指す。SPMAのPはProgressive（進行性）の意味だが最近は省くことが多い。現在でも医師によってはPをつける場合もあるが国際的にはSMAと称されている。


Ｑ：球脊髄性筋萎縮症はSMAと同じ病気ですか？
Ａ：球脊髄性筋萎縮症は広義のSMAに入ります。ケネディー・アルター・サンク（Kennedy-Alter-Sung)病ともいわれる運動ニューロン病です。SMAの症状に、球症状といって物を飲み込む機能の障害を合併します。その特徴は以下の通りです。
  1. X連鎖性劣性遺伝形式をとります。
  2. 20〜40歳代の主として男性に発症します。
  3. 四肢近位筋の筋力低下、筋萎縮、手指の振戦、筋痙攣、顔面筋および舌の萎縮による鼻声、構音障害が認められます。また、筋収縮時の筋線維束性攣縮が顔面、舌に観察されます。
  4. 女性化乳房、精巣萎縮、女性用皮膚変化など軽度の男性性腺機能障害の合併を特徴とします。
  5. 末期には臥床状態になり、嚥下障害による誤嚥性肺炎を起こしやすくなります。
　ケネディー病は三塩基反復配列が延長することが遺伝子レベルの特徴です。X染色体の長腕のXq11.2-12に位置するアンドロゲンレセプター遺伝子の第1エクソンに存在するCAGの反復配列は正常では21〜26ですが、本症では43〜51に増加しています。このアンドロゲンレセプター遺伝子の変異によって、アンドロゲン不全症としての性腺機能障害を示すのです。CAGの反復配列の異常延長が長いほど、筋力低下の発症が早く、重症となる傾向がありますが、同じCAGの反復数でも、発症年齢や重症度が異なることもあり、遺伝子以外の要素の関与もあると考えられます。従って、臨床症状の特徴も、遺伝子的にも狭義のSMAとは異っています。しかし、脊髄に由来する筋萎縮症という点が共通です。

Ｑ：神経内科で脊髄性進行性筋萎縮症と診断されましたが‥‥‥
Ａ：成人を対象とする神経内科では脊髄性進行性筋萎縮症（SPMA）という診断が行われることがありますが、これは狭義のSMAを含む、より広義の症候群と考えられます。場合によってはALSとの境界が不明確なケースも見られます。


文献
1) Campbell MJ, Munsat TL: Motor neurone diseases. In Disorders of voluntary muscle, ed by Walton J, Karpati G, Hilton-Jones D, Churchill Livingstone, London, 1994, pp 879-919
2) Munsat TL: Workshop report. International SMA Collaboration. Neuromusc Disord 1: 81, 1991
3) Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al: Identification and characterization of a spinal muscular atrophy - determining gene. Cell 80: 155-165, 1995
4) Roy N, Mahadevan MS, McLean M, et al: The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted individuals with spinal muscular atrophy. Cell 80: 167-178, 1995



お問合せ先：事務局　　　

戻る